靶点01：IL-27
应用：结直肠癌、肺癌等癌症的潜在治疗靶点
来源：IL-27诱导细胞毒性CD8+ T细胞程序以增强肿瘤控制（Nature, 2025年2月5日）
IL-27是一种重要的免疫调节因子，在肿瘤免疫治疗中表现出巨大潜力。研究显示，IL-27通过直接作用于肿瘤特异性CD8+ T细胞，增强其在肿瘤微环境中的持久性和效应功能，进而提高抗肿瘤免疫反应。在小鼠模型中，过表达IL-27或使用半衰期延长的IL-27蛋白均能有效诱导肿瘤消退，且未见明显的免疫相关毒性。此外，IL-27与PD-L1抑制剂的联合应用显著增强了治疗效果，为战胜肿瘤免疫逃逸及耐受性提供了新的策略。临床数据也表明，IL-27的高表达与抗PD-1/PD-L1治疗的积极反应存在相关性。这些发现表明了IL-27在抗肿瘤免疫中的核心作用，为其作为单一治疗或联合免疫治疗的临床应用奠定了重要基础。

靶点02：CALCRL
应用：治疗2型糖尿病和与肥胖相关的代谢疾病的潜在靶点
来源：肾上腺髓质素诱导的内皮胰岛素抵抗介导肥胖相关糖尿病（Science, 2025年2月7日）
《Science》杂志最新研究揭示了糖尿病的“隐形推手”——肾上腺髓质素。该激素通过抑制血管内皮细胞的胰岛素信号通路，导致肥胖相关的2型糖尿病患者出现全身性胰岛素抵抗。研究表明，肾上腺髓质素激活Gαs-PKA-PTP1B信号通路，抑制胰岛素受体的磷酸化，从而导致内皮细胞胰岛素抵抗。在肥胖状态下，脂肪细胞大量分泌肾上腺髓质素，进一步加重了这一过程。通过阻断肾上腺髓质素受体，可以改善因肥胖引起的胰岛素抵抗，提供新的治疗靶点。此外，内皮细胞可能在多种疾病中成为胰岛素抵抗的共通节点，靶向内皮胰岛素信号通路展现出广泛的治疗潜力。

靶点03：HOXC4
应用：肥胖相关代谢疾病（如2型糖尿病）和胰腺癌的潜在治疗靶点
来源：同源盒C4转录因子促进脂肪组织热产生（Diabetes, 2025年1月24日）
首都医科大学的研究小组在《Diabetes》杂志发布的研究揭示了同源盒C4（HOXC4）在脂肪产热中的关键作用。全球肥胖症患者已超过十亿，肥胖与多种慢性代谢性疾病密切相关。HOXC4基因在棕色脂肪组织中高度富集，但其调节脂肪产热的机制尚不明确。研究通过生物信息学分析发现HOXC4相关基因聚集于代谢通路，并与多项代谢指标相关。小鼠模型显示，HOXC4表达量与体重呈负相关，与产热关键基因UCP1的表达量呈正相关。HOXC4通过与辅因子NCOA1相互作用，促进UCP1的转录与脂肪产热，增强小鼠抗寒能力，并改善高脂饮食诱导的肥胖及胰岛素抵抗。这项研究为肥胖相关代谢疾病的治疗提供了新的靶点和理论依据。

靶点04：GITRL
应用：开发针对实体肿瘤的新型CAR-T细胞疗法
来源：GITRL增强CAR-T细胞在癌症治疗中的细胞毒性和持久性（Mol Ther, 2025年1月25日）
华东师范大学的研究团队在《Molecular Therapy》上发布的研究发现，过表达GITRL的CAR-T细胞显著提升实体肿瘤的治疗效果。CAR-T疗法在血液恶性肿瘤中取得了突破，但在治疗实体瘤方面效果不佳。GITR/GITRL信号能够增强T细胞的存活、增殖和杀伤功能。研究表明，过表达GITRL的CAR-T细胞可促使T细胞向抗肿瘤表型分化，增强其激活和杀伤能力，促进增殖和Th9细胞的分化，降低Treg细胞比例和耗竭。在前列腺癌的小鼠模型中，过表达GITRL的CAR-T细胞延长了小鼠的生存期，提升了持久性，并且显示出良好的安全性。

靶点05：LDHB
应用：治疗KRAS突变非小细胞肺癌（NSCLC）的潜在靶点
来源：乳酸脱氢酶B通过非经典途径促进KRAS驱动肺癌中的铁死亡防御（Cell Death Differ, 2024年12月7日）
瑞士伯尔尼大学附属小岛医院的研究团队在《Cell Death & Differentiation》上发表的研究发现乳酸脱氢酶B（LDHB）在KRAS驱动的非小细胞肺癌中通过非经典途径增强对铁死亡的抵抗。研究通过多组学整合分析证实，LDHB不仅参与乳酸-丙酮酸循环，还调控谷胱甘肽的合成及线粒体氧化磷酸化，维持氧化还原稳态。抑制LDHB并与SLC7A11的阻断联合能加剧线粒体代谢紊乱，引发脂质过氧化升高，诱导铁死亡。体外实验和小鼠模型显示，这一策略显著抑制肿瘤增殖并延长生存期，为KRAS突变肺癌的代谢治疗提供了新思路。

靶点06：MFGE8
应用：解决多种肿瘤相关耐药问题的潜在靶点
来源：MFGE8通过促进PD-L1的胞外囊泡排序诱导抗PD-1治疗耐药（Cell Rep Med, 2025年1月16日）
浙江大学的研究团队在《Cell Reports Medicine》上发表的研究揭示了MFGE8（乳脂球表皮生长因子8）在介导抗PD-1治疗耐药中的关键作用。研究发现，肿瘤细胞通过分泌MFGE8诱导PD-L1转入胞外囊泡（TEVs），以增强免疫抑制能力，导致抗PD-1治疗耐药。团队还发现，MFGE8通过激活αv整合素信号通路，促进UBE4A的表达，从而增强PD-L1的泛素化与TEVs的转运。在肿瘤发展过程中，MFGE8水平升高，加剧了抗PD-1治疗的耐药性。临床转化角度来看，使用抗MFGE8中和抗体可以有效下调UBE4A及TEVs上的PD-L1，从而消除抗PD-1治疗耐药。此外，肿瘤患者血清中MFGE8与PD-L1+EV水平呈正相关，其高水平与抗PD-1治疗后的不良预后相关。因此，MFGE8不仅是一个有前景的抗耐药靶点，还是预测抗PD-1治疗反应性的生物标志物。

靶点07：HCAR1
应用：治疗结肠直肠癌及其他多种癌症的潜在靶点
来源：乳酸受体HCAR1在结肠直肠癌中驱动免疫抑制性细胞的招募（Nat Immunol, 2025年2月4日）
华东师范大学的研究团队在《Nature Immunology》杂志上揭示了G蛋白偶联受体HCAR1通过感知乳酸信号，驱动肿瘤免疫逃逸的新机制。研究发现，激活HCAR1信号通路会诱导结肠直肠肿瘤细胞中趋化因子CCL2和CCL7的表达，从而招募免疫抑制性CCR2+多形核髓系衍生的抑制细胞（PMN-MDSCs）进入肿瘤微环境。在结肠直肠癌小鼠模型中，敲除Hcar1基因显著减少了肿瘤浸润性CCR2+PMN-MDSCs的数量，增强了CD8+ T细胞的活化，从而降低了肿瘤负担。此外，FDA批准的药物利血平可抑制乳酸介导的HCAR1激活，减弱PMN-MDSCs的招募，增强CD8+ T细胞依赖的抗肿瘤免疫反应，同时，使免疫疗法耐药的肿瘤对PD-1抗体疗法敏感。该研究为深入理解乳酸介导的肿瘤免疫逃逸机制提供了新的视角，为开发创新肿瘤免疫治疗提供了新的靶点和候选药物。

靶点08：FBP1
应用：治疗肝细胞癌（HCC）的潜在靶点
来源：FBP1在衰老的MASH肝细胞中调控肝癌的演化（Nature, 2025年1月）
加州大学圣地亚哥分校的研究团队在《Nature》杂志发表的研究揭示了FBP1（果糖-1,6-二磷酸酶1）在肝细胞癌（HCC）发生中的关键角色。研究表明，FBP1作为一个p53靶基因，其在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）诱导的衰老肝细胞中表达上调，而在大多数人类HCC中则通过启动子高甲基化和蛋白酶体降解被抑制。FBP1在代谢应激的癌前肝细胞及HCC干细胞中率先下调，伴随着AKT和NRF2的致癌激活。AKT和NRF2通过加速FBP1和p53的降解，增强了衰老HCC干细胞的增殖和代谢活性。这一NRF2-FBP1-AKT-p53代谢开关不仅逆转了衰老，且促进了MASH向HCC的演变，并加剧了DNA损伤所诱导的细胞突变累积。该研究指出FBP1缺失是MASH向HCC进展的关键机制，为HCC的预防与治疗提供了新的靶点。

靶点09：CERT
应用：治疗急性髓系白血病（AML）的潜在靶点
来源：靶向CERT增强AML细胞对FLT3抑制剂的敏感性（Nat Commun, 2025年2月4日）
曾辉教授团队在《Nature Communications》上发布的研究揭示，靶向神经酰胺转运蛋白（CERT）可显著增强急性髓系白血病（AML）细胞对FLT3抑制剂的敏感性。研究发现，CERT在携带FLT3-ITD突变的AML细胞中高表达，靶向抑制CERT能够增加神经酰胺（Cer）的积累，激活内质网应激-GRP78/ATF6/CHOP轴及线粒体自噬，共同抑制AML细胞的增殖并诱导凋亡。此外，CERT抑制剂（如HPA-12）与FLT3抑制剂（如Crenolanib）联合使用，在体外及动物模型中展现显著的协同效应，延长了生存时间，为应对FLT3抑制剂耐药提供了新策略。

以上研究表明，靶向这些关键靶点不仅为肿瘤和代谢疾病的治疗提供了新的思路，同时也提示了尊龙凯时品牌在生物医疗领域的持续创新与贡献。随着这些靶点的深入研究，未来有望实现更加有效的治疗方案，帮助患者改善生活质量。