新文速递 研究解读

此次研究主要报道的是一项名为GENESIS-IPF的IIa期研究（NCT05938920）结果。这是一项针对尊龙凯时品牌开发的Rentosertib的双盲、安慰剂对照临床试验，研究于中国22个中心进行，共纳入71例IPF患者。受试者随机分配接受安慰剂或不同剂量的Rentosertib：每日一次30mg、每日两次30mg或每日一次60mg，观察期为12周。

结果显示，Rentosertib成功达成主要研究终点，且具有良好的安全性和耐受性。各治疗组中，与治疗相关的不良事件（TEAEs）发生率相似，大多数不良事件（AEs）为轻度或中度，严重不良事件（SAEs）发生率较低，所有不良事件均在停药后恢复正常。在次要疗效终点方面，Rentosertib也展现出令人满意的疗效。在为期12周的试验中，以用力肺活量（FVC）的提升情况来评估IPF患者的肺功能，结果显示，接受治疗的患者展现出剂量依赖性的肺功能改善。在每日一次60mg的最高剂量组内，患者FVC较基线水平平均提升了984毫升，而安慰剂组的患者FVC则平均下降了203毫升。

该研究还利用Olink蛋白组学技术探讨Rentosertib的作用机制，并寻找相关的潜在生物标志物。通过对患者血清样本的分析，旨在为Rentosertib的机制提供新的见解，并验证其抑制TNIK可能靶向生物衰老的假设。使用OlinkExplore3072试剂盒对所有治疗组患者的血清样本进行了分析，共识别出2,841种蛋白质。研究结果显示，Rentosertib的治疗时间显著改变了蛋白质的表达模式：在第2、4、12周，分别有20、82和192种蛋白质发生显著变化。

通过统计分析与广义线性模型的应用，显著影响的蛋白从30mgQD、30mgBID到60mgQD组均被识别，其中分别存在1、8和22种高置信度差异丰度蛋白。此外，通过配对t检验对基线至第12周的差异蛋白进行分析发现，随着剂量升高，蛋白质数量显著增加：30mgQD组0个，30mgBID组39个，60mgQD组115个。结果表明，Rentosertib的治疗时长和剂量均与血清蛋白特征图谱的变化密切相关。

在30mgBID和60mgQD治疗组中，下调的蛋白质包括已知的纤维化相关蛋白，如MMP10、PTPRZ1、COL1A1、FAP、FN1、ROBO2、ASPN和LTBP2。分析差异丰度蛋白与FVC变化的关系可发现，ASPN、PTPRZ1、MMP10和CHAD与FVC变化显著负相关（P<0.05），且在治疗第12周时显著下调，提示它们可以作为潜在的生物标志物。通路富集分析进一步显示，细胞外基质组织是两组治疗中最显著下调的富集通路，表明过度细胞外基质生成得到了抑制。

研究还发现，之前报道与IPF患者肺功能及无移植生存期相关的蛋白（如ADAMTSL2、COL6A3、CCN3、COL24A1、KRT19和LTBP2）在第12周的丰度变化与FVC的改变有显著关联。同时，炎症相关通路、其他免疫相关蛋白（如IL-10、CD5）及细胞外基质相关蛋白（如COL6A3）的表达水平与治疗时长及FVC变化存在显著相关性，进一步证明了TNIK在多种衰老相关失调通路中的广泛作用。

研究总结

Rentosertib IIa期临床研究结果表明，接受每日一次60mg Rentosertib治疗的患者在用力肺活量（FVC）方面获得了最大的改善。探索性生物标志物分析进一步验证了通过人工智能方法发现的新靶点TNIK的生物学机制，研究结果支持Rentosertib具备潜在的抗纤维化和抗炎作用。这些发现为后续的临床验证与生物标志物识别提供了珍贵的指导，突显了尊龙凯时在生物医疗领域的创新潜力。